Analisi dei nitriti nei prodotti farmaceutici: monitoraggio di un precursore della nitrosamina

Le nitrosammine sono cancerogene, anche a livello di tracce. Di conseguenza, la FDA ha pubblicato linee guida relative al monitoraggio delle impurità nitrosammine nei farmaci destinati al consumo umano [1]. In condizioni acide, le nitrosammine possono formarsi quando sono presenti ammine e nitriti.

Il monitoraggio delle impurità dei nitriti nei prodotti farmaceutici e nelle materie prime può far parte di una strategia di controllo delle nitrosammine. La cromatografia ionica (IC) è particolarmente adatta per l'analisi di tracce di nitrito.

Dalla scoperta della N-nitrosodimethylamine  (NDMA) nel farmaco valsartan [2],contaminanti nitrosammini sono stati rilevati in molti altri farmaci. Ciò ha sollevato preoccupazioni sulla sicurezza nell’industria farmaceutica [3]. La FDA ha pubblicato linee guida per il monitoraggio poiché anche bassi livelli di nitrosammine rappresentano un rischio per la salute [1]. Inoltre, l'ICH ha aggiornato la sua linea guida M7(R2) [3,4] e l'USP ha pubblicato il General Chapter <1469> sulle impurità nitrosammine [5].

In condizioni acide, le ammine secondarie o terziarie possono reagire con il nitrito per formare nitrosammine. Le ammine come la dimetilammina sono comunemente utilizzate nella sintesi di ingredienti farmaceutici attivi (API) ed eccipienti. Il nitrito può essere presente come impurità nelle materie prime e nei solventi oppure può formarsi durante il processo di produzione dei farmaci [5].

Tutte e tre le linee guida normative raccomandano una valutazione del rischio per rilevare la potenziale inclusione di nitrosammine nei prodotti farmaceutici. Il monitoraggio dei livelli in tracce di impurità di nitriti come potenziale fonte di nitrosammine può far parte di una strategia di controllo per i produttori farmaceutici.

ILa cromatografia ionica (IC) è un metodo eccellente per misurare i livelli di tracce di nitrito. A differenza delle misurazioni fotometriche e di altri metodi di analisi, il cloruro non interferisce con l'analisi IC del nitrito. Pertanto con l'IC non è necessaria la preparazione del campione tramite estrazione in fase solida (SPE) o pre-derivatizzazione. Inoltre, l'IC può rilevare simultaneamente più impurità ioniche nei prodotti farmaceutici.

La colonna Metrosep A Supp 10 (confezione L91) con rilevamento UV/VIS è la scelta preferita per l'analisi IC dei nitriti nei prodotti farmaceutici. Le tecniche di preparazione del campione in linea, come la tecnica di preconcentrazione intelligente Metrohm con eliminazione della matrice (MiPCT-ME), aumentano ulteriormente la sensibilità e la robustezza dell'analisi. La preconcentrazione del campione aumenta la sensibilità, consentendo di rilevare anche tracce di nitrito. L'eliminazione della matrice migliora la robustezza rimuovendo la matrice del campione interferente.

Per saperne di più su questa analisi, leggi le nostre Application Notes gratuite sulla determinazione del nitrito in un API e in un eccipiente utilizzando IC.

Application Note AN-S-401 – Nitrito in duloxetina cloridrato API

Application Note AN-S-402 – Nitrito in idrossipropilmetilcellulosaitrite

Riferimenti

[1] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration; Center for Drug Evaluation and Research (CDER). Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs.

[2] Mansouri, I.; Botton, J.; Semenzato, L.; Haddy, N.; Zureik, M. N‐nitrosodimethylamine‐Contaminated Valsartan and Risk of Cancer: A Nationwide Study of 1.4 Million Valsartan Users. Journal of the American Heart Association 2022, 11 (24), e8067. https://doi.org/10.1161/JAHA.122.026739.

[3] Tuesuwan, B.; Vongsutilers, V. Current Threat of Nitrosamines in Pharmaceuticals and Scientific Strategies for Risk Mitigation. Journal of Pharmaceutical Sciences 2023, 112 (5), 1192–1209. https://doi.org/10.1016/j.xphs.2023.01.028.

[4] International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). M7(R2) – Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic) Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk.

[5] U.S. Pharmacopeia. USP-NF.〈1469〉Nitrosamine Impurities. https://doi.org/10.31003/USPNF_M15715_02_01.